褐藻素的抗癌作用机制（1，2，3）

在1983年，高桥氏 (1)使用从荒布中提取的粗制原褐藻素，调查了其对网状内皮系统细胞吞噬能力、病毒抑制因子诱导和自然杀伤活性的影响。实验采用L1210牛痘接种的小鼠，和皮下移植肉瘤S180细胞的裸鼠来观察其抗肿瘤特性。实验结果表明，通过刺激网状内皮系统和增加NK细胞活力，荒布在参与T细胞免疫活动的同时激活了对肿瘤防卫机制。1996年，研究者确定了U-褐藻素的化学结构，证实了其生理活性也即癌细胞凋亡作用的存在。2000年，丸山氏 (2)等人研究了裙带菜褐藻素对NK细胞活性的影响，证实了其对L1210白血病细胞移植小鼠的生命延长作用。他们使用水溶性裙带菜提取物和干燥裙带菜提取的褐藻素对小鼠进行每天50毫克/公斤体重的腹腔给药。实验结果证明，五天后脾脏内NK细胞活性确有增强。佐川氏，高久氏，吴氏和加藤氏 (3)等人的也证明了笼目昆布提取褐藻素的生物活性，尤其是在抗肿瘤方面的作用。此外，酒井氏与加藤氏同样声明了褐藻素的抗肿瘤作用(4)。我们将依据这些报告进行详细阐述。

1. 诱导细胞凋亡

   褐藻素抗肿瘤作用的机理之一是驱动癌细胞自我毁灭，亦即诱导细胞凋亡作用。带有基因的生物体内细胞会在达到一定时间后因为不适应环境而自我毁灭，这种细胞的“自杀”行为被称为“凋亡”。细胞凋亡使得新细胞再生，老细胞死亡，这种新陈代谢能够保持身体状况的健康。人类体内当然也存在细胞凋亡作用。例如，虽然新生儿处于胚胎阶段时手指只有雏形而不会长出，只有通过一定数量的细胞凋亡完成后，手指才会完全形成。褐藻素有着直接引导癌细胞凋零的作用，而且并不会影响到正常细胞。这种细胞凋亡诱导作用在于氏（5）建立的人工实验环境中得到了证实：U-褐藻素的确有影响癌细胞的作用。具体而言，他们对人早期幼粒细胞性白血病细胞，人急性淋巴细胞白血病细胞，人胃癌细胞和结肠腺癌细胞活跃增殖的培养皿中添加U-褐藻素，并发现活细胞数量不断减少并趋近于零，如图一(a)所示。该图表涉及人早期幼粒细胞性白血病细胞。进一步的调查使他们得以确认，这些死亡细胞中构成生命蓝图的DNA被切断，无法成长也失去了增殖能力。实验中作为对照组的正常细胞的状况则表明，U-褐藻素几乎没有任何副作用。

2. 白细胞介素12 （ IL -12） 和干扰素-γ （IFN-γ ）的相关介绍

   本节中将用到一些晦涩的术语，因此先在这里提前进行说明。它们将病毒、细菌和其它无用物质如老旧细胞等吸收进自身细胞并进行吞噬。它们同样会吞噬癌细胞和类癌细胞，当被判定为敌人的异质过多时，它们便向T淋巴细胞（T细胞）发出攻击指令，接收到指令的T细胞便会开始与巨噬细胞共同作战。T细胞包括辅助性T细胞，杀伤性T细胞和抑制性T细胞，分别承担不同任务。杀伤性T细胞：发现癌细胞后在其细胞膜上钻孔传入蛋白质分解酶进行破坏。辅助性T细胞：虽然其自身没有攻击能力，但可以通过释放细胞因子如白细胞介素2来刺激附近的巨噬细胞和T细胞，增强其攻击能力。抑制性T细胞：当癌细胞消失后，这些细胞会对巨噬细胞和杀伤性T细胞发出停止攻击的指令。自然杀伤细胞（NK细胞）：它们并不遵从辅助性T细胞的指令，在找到癌细胞和其它异质后立刻进行防卫性反击，消灭异质物。白细胞介素（IL）：某些类型的细胞在一定条件下会向外释放出这种带有生物活性的蛋白质物质。许多情况下，巨噬细胞等细胞都会释放出同样物质。 这些物质被统称为细胞因子。已知的细胞因子有白细胞介素IL-1到IL-18。干扰素-γ（ IFN-γ）：淋巴细胞生产的抗病毒性物质。这种多功能的物质主要产生于上述的T细胞和NK细胞，具有多种生理活性，包括抗病毒活性，细胞生长抑制和抗肿瘤作用。加藤氏等人的研究认为褐藻素可以引导IL-12和 IFN-γ的生产，如下所示(4)。本实验中，研究人员添加笼目昆布提取的褐藻素到小鼠脾脏淋巴细胞，观察抗Meth-A肿瘤的作用。如图2所示。当添加剂量为1﹣100微克/毫升时，添加剂量越多生产作用就越明显。然而，当他们开始观察五种褐藻提取出的褐藻素对IFN-γ生产的影响时，他们发现墨角藻和笼目昆布提取的褐藻素有着极强引导作用，而其它种类却只有极微弱的影响。研究人员假设这种差异产生自褐藻素结构上的差异。

3. 诱导肝细胞生长因子生产

   肝细胞生长因子（HGF）是1984年大阪大学的中村氏于部分肝切除的大鼠血清红发现的细胞因子。1986年被鹿儿岛大学研究人员在爆发型肝炎患者血清中再次发现。这是一种分子量约为十万的蛋白质物质。肝细胞生长因子有着广泛的生理效用，如肝硬化酒精肝的治疗，和糖尿病引起的缺血性疾病的治疗。1999年，F-褐藻素和G-褐藻素促进HGF生产的作用得到证实。酒井氏(6)等人对一系列海藻进行了比较试验，认为裙带菜、海蕴和淡黑巨海藻的HGF引导作用最为活跃。当他们使用硫酸盐化褐藻素降级酶得到笼目昆布中的7﹣糖12﹣硫酸盐化低级多糖后，发现其提高的HGF生产量约与肝磷脂相当。引导HGF活性的主要低级多糖的结构如图3所示。敬请关注我们的褐藻素相关产品。

参考文献

1. 高桥政寿 1983 日本网内系学会会志 22, 4, 269-283.
2. 丸山弘子等 2000. 日本栄养・食粮学会総会讲演要旨集 54, 126
3. H. Sagawa et al. 1999 生化学 71, 203
4. 加藤郁之進ら 2004. 海藻の抗癌作用 p.477-490.
5. F. Yu et al. 1996. Abstract of X V III th Jap. Carbohydr. Symp., p.93-94
6. 酒井武 2003. Jpn.J.Phycol., (Sorui) 51, 19-25